Alphathérapie au plomb-212

Les émetteurs alpha sont considérés comme les agents les plus cytotoxiques

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Une option efficace dans la lutte contre le cancer

Les médicaments développés par Orano Med

L'alphathérapie ciblée repose sur un concept simple : combiner la capacité de molécules biologiques à cibler les cellules cancéreuses avec le potentiel de destruction des cellules des émetteurs alpha dans un rayon d'action limité. Les médicaments développés par Orano Med sont ainsi composés :

d’un atome de plomb-212, générateur in vivo d’émetteurs alpha,
d’un vecteur biologique (peptide, anticorps, etc.) ciblant spécifiquement les cellules tumorales,
d’un chélatant permettant de lier le plomb-212 au vecteur.

Le plomb-212 peut être combiné à une large palette de molécules biologiques, démultipliant ainsi les applications potentielles en oncologie.

Supériorité de l’alphathérapie ciblée pour lutter contre le cancer

Deux types d’isotopes peuvent être utilisés dans les traitements de radiothérapie interne vectorisée : les émetteurs de rayonnement alpha ou bêta. Actuellement, seules des bétathérapies sont commercialisées. Toutefois, les particules alpha présentent deux avantages clé pour des applications en oncologie :

1 - Meilleure efficacité biologique

La décroissance alpha se caractérise par l'émission d'un noyau d'hélium (particule alpha) associée à une énergie linéique de transfert 100 fois plus importante que celle de rayonnements bêta. Le rayonnement alpha provoque ainsi des cassures double brin irréparables de l’ADN des cellules à proximité immédiate de l’émission alors que les rayonnements beta vont davantage causer de cassures simple brin. Ce mécanisme d’action spécifique des émissions alpha empêche le développement de processus de résistance ou d’évasion immunitaire dans les cellules tumorales.

Les émetteurs alpha sont par conséquent considérés comme les agents les plus cytotoxiques : moins de 5 émetteurs alpha sont nécessaires pour détruire une cellule cancéreuse à comparer à des centaines d'émetteurs bêta ou des milliers de toxines de chimiothérapie. Un autre avantage de l'alphathérapie ciblée est qu’elle ne nécessite pas l'internalisation dans la cellule du vecteur biologique pour être efficace.

Patient atteint de tumeurs neuroendocrines métastatiques inclus dans l'essai clinique de phase 1 d'AlphaMedix (²¹²Pb-DOTAMTATE), médicament en cours de développement par Orano Med et RadioMedix.

Contrôle visuel d'une solution de Plomb 212Pb

2 - Toxicité limitée grâce à un court rayon d’action

Les particules alpha ont un parcours dans les tissus très limité : seulement 2 à 5 couches cellulaires (contre plus de 50 pour les rayonnements beta). Elles déposent ainsi une énergie très importante sur une distance très courte. Il en résulte un pouvoir cytotoxique accru sur les cellules cancéreuses tout en limitant la toxicité aux cellules saines environnantes. Ce très court rayon d’action rend également les émetteurs alpha particulièrement adaptés pour le traitement des micro métastases difficiles à cibler avec d’autres molécules.

Mécanisme d’action des alphathérapies au plomb-212

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Pourquoi le plomb-212 ?

Le plomb-212 présente toutes les qualités biologiques requises pour une application en radiothérapie interne vectorisée :

sa demi-vie de près de 11 heures facilite la gestion des déchets et effluents radioactifs et permet une administration des traitements en ambulatoire, moins contraignante pour les établissements hospitaliers ;
sa chaîne de décroissance ne comporte qu'une seule émission alpha, ce qui limite la circulation d’isotopes radioactifs libres (non chélatés au vecteur) et donc la toxicité aux organes sains ;
il dispose d’un chélatant particulièrement stable, permettant un ciblage efficace des cellules cancéreuses ;

Une autre isotope du plomb, le plomb-203, est un émetteur gamma imageable, ce qui permet le développement d’approches théranostiques ²⁰³Pb / ²¹²Pb.

Par ailleurs, Orano Med a développé un procédé de production entièrement chimique . Cela le rend plus fiable et moins cher que les procédés habituels de production de radioisotopes par cyclotron ou en réacteur nucléaire.

Nos développements pré-cliniques et cliniques

Orano Med s’est doté de tous les outils nécessaires pour le développement préclinique et clinique de molécules marquées au plomb-212 avec :

un laboratoire préclinique dédié au développement d'alphathérapies ciblées au plomb-212 aux États-Unis (Plano, Texas). Il dispose de tous les équipements appropriés pour d’une part conduire les études pré-cliniques nécessaires au développement des nouvelles molécules et d’autre part assurer les activités de synthèse de peptides, de bioconjugaison, de radiomarquage et de tests analytiques. La filiale Macrocyclics partage les mêmes locaux et fabrique sur place les chélatants utilisés.

un deuxième laboratoire préclinique en France en partenariat avec Roche (Razès, Haute-Vienne), pour le développement des techniques novatrices de radio-immunothérapie alpha.

Deux essais cliniques lancés par Orano Med sont actuellement en cours :

un essai de phase 2 sur les tumeurs neuroendocrines avec AlphaMedix^TM
un essai de phase 1 sur différents types de cancers solides avec un peptide anti-GRPR comme molécule de ciblage.